Résistances aux traitements contre le myélome multiple

 

Contexte: 

Le myélome multiple est un type de cancer qui prend naissance dans la moelle osseuse à partir de cellules appelées plasmocytes. En temps normal, ces cellules libèrent des anticorps et nous protègent des infections, mais dans ce cas, elles se comportent et se multiplient anormalement. 

Bien qu’il soit relativement rare, on dénombre environ 3 000 cas chaque année en Espagne (selon des données du SEOM) et environ 5 700 au Royaume-Uni (selon MyelomaUK). Le plus gros problème de ce type de tumeur est qu’il n’existe actuellement aucun traitement curatif efficace, et que la plupart des traitements visent à maintenir la maladie sous contrôle. Malgré cela, grâce à la recherche, l’espérance de vie des patients atteints de myélome a doublé au cours de la dernière décennie.

Parmi les traitements les plus couramment utilisés figurent les médicaments immunomodulateurs, également appelés IMiD, comme le lénalidomide ou la thalidomide. Ces composés sont utilisés pour maintenir la maladie sous contrôle après les premiers traitements. Il s’agit de médicaments intéressants qui, d’une part, tuent les cellules émergentes du myélome et, d’autre part, favorisent une réponse immunitaire contre la tumeur (d’où le nom d’immunomodulateurs).

Cependant, tous les patients ne réagissent pas, et ceux qui le font voient leur tumeur devenir résistante. Il est donc essentiel d’étudier comment ces résistances se produisent et comment les combattre. 

Le projet: 

L’objectif est d’étudier les mécanismes de résistance aux IMiD, à travers deux axes de recherche principaux : 

D’une part, des études sont menées sur des lignées cellulaires dérivées du myélome. Certaines de ces lignées sont sensibles aux IMiD, d’autres sont résistantes ; des lignées sensibles aux IMiD ont également été prélevées après avoir été exposées à ces médicaments pendant une longue période jusqu’à ce qu’elles deviennent résistantes. Il est ainsi possible de comparer les caractéristiques moléculaires et les changements génétiques de chacune de ces lignées, et de voir quelles altérations internes les conduisent à devenir résistantes. Ce type de recherche est important et intéressant car :

• Elle permet d’étudier de nouveaux composés dans ces cellules et de rechercher des traitements efficaces contre les cellules myélomateuses résistantes, qui peuvent ensuite être étudiés dans des modèles animaux.
• Elle permet d’identifier de nouvelles stratégies pour restaurer la sensibilité aux IMiD des cellules résistantes. 
• Elle révèle de nouveaux mécanismes de résistance, jusqu’alors inconnus.

Une autre partie du projet consiste à étudier des échantillons de patients atteints de myélome traités avec ces médicaments. Les patients qui n’ont pas développé de résistance sont comparés aux patients qui en ont développé. Pour cette comparaison, les protéines, le génome et d’autres facteurs sont analysés en profondeur afin de comprendre quelles voies sont impliquées dans le développement de la résistance. Un point essentiel de cette étude est que les échantillons des patients avant le début du traitement sont également analysés. Cela permettra donc de rechercher les éléments qui nous permettent de prédire quels patients développeront une résistance aux IMID. 

Avec ces données, on espère obtenir un profil des patients qui développent une résistance au myélome et développer des stratégies thérapeutiques utiles pour les patients. 

 

Dernières avancées: 

Afin d’étudier comment les cellules du myélome deviennent résistantes, le Dr Pawlyn a élaboré toute une série de lignes cellulaires (cellules cultivées en laboratoire) résistantes à différents traitements avec des IMID. Une fois cette étape franchie, ils ont entamé toute une série d’analyses moléculaires pour comprendre quels mécanismes sont modifiés dans les cellules lorsqu’elles deviennent résistantes aux médicaments. Jusqu’à présent, les résultats montrent qu’une certaine protéine, appelée Cereblon, pourrait être la clé de ces résistances. Ils travaillent actuellement sur ce résultat et sur la compréhension du mécanisme exact de cette résistance.

 

Toutes les cellules du myélome ne deviennent pas progressivement résistantes aux traitements IMID. Certains patients ont des myélomes dont les cellules tumorales sont résistantes dès le départ. Cependant, on ne sait pas exactement quels mécanismes sont altérés dans les cellules qui sont résistantes dès le départ. Le groupe du Dr Pawlyn étudie actuellement ces mécanismes au niveau moléculaire dans des lignées cellulaires et les étudiera bientôt dans des échantillons de patients. Les résultats obtenus seront essentiels dans la recherche de thérapies alternatives pour les patients qui ne répondent pas aux traitements avec les IMID.