Introduction:
Le cancer colorectal constitue actuellement un important problème de santé publique. Il s’agit du cancer le plus fréquent en Espagne avec plus de 44 000 cas par an, et la seconde cause de décès (11 000 patients par an) uniquement après le cancer des poumons. Parmi les patients diagnostiqués avec ce type de cancer, ceux qui présentent des métastases ont le plus mauvais pronostic.
Un groupe important de patients atteints de maladie métastatique ont des tumeurs qui dépendent d’une protéine appelée récepteur du facteur de croissance épidermique, ou EGFR. Cette protéine, qui se trouve à la surface de nombreuses cellules, permet aux cellules tumorales de maintenir leur taux de croissance et de multiplication. C’est pourquoi l’un des traitements les plus efficaces contre les tumeurs métastatiques du côlon consiste en un type de médicaments qui ciblent l’EGFR, comme le cetuximab. Tous les patients ne répondent toutefois pas à ces traitements et ceux qui le font développent plus ou moins rapidement une résistance.
C’est pourquoi ce projet est centré sur ces mécanismes de résistance afin de perfectionner les traitements contre l’EGFR. Cela se fera par l’analyse des cellules tumorales à différents stades des tumeurs des patients, par l’étude du rôle du système immunitaire dans ces processus, et par le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour combattre ces résistances.
Le projet:
L’objectif de ce projet consiste à mieux comprendre les mécanismes de résistance aux traitements anti-EGFR des tumeurs colorectales métastasiques. À cette fin, les points suivants seront abordés :
- Étude de l’ADN tumoral circulant (ct-DNA) chez les patients traités avec du Cetuximab :
L’une des découvertes les plus intéressantes de la dernière décennie est que nous avons pu détecter des traces d’ADN tumoral dans le sang des patients. (ADN tumoral circulant ou ct-DNA). Cette découverte a d’immenses applications dans le diagnostic et le suivi des patients, car les échantillons de sang peuvent donner une image assez précise de ce qui se passe dans les tumeurs des patients. Elle donne même une meilleure idée des différentes populations de cellules tumorales présentes dans la tumeur qu’une biopsie.
C’est pourquoi l’intégration des analyses de cet ADN circulant pourrait fournir des indices importants permettant de savoir si le patient développe une résistance aux traitements anti-EGFR ou si les traitements sont encore efficaces. Ces analyses pourraient être vitales pour orienter les décisions concernant la poursuite du traitement ou la recherche d’alternatives plus efficaces contre la maladie de chaque patient. Le groupe du Dr Montagut travaille avec des échantillons provenant de trois essais cliniques (PLATFORM-B, SEQUENCE et CITRIC) dans lesquels les patients sont traités par une thérapie anti-EGFR et où une analyse périodique du ct-DNA sera effectuée.
- Analyse des populations de cellules NK chez les patients traités avec des anti-EGFR.
Les cellules Natural Killer (NK) constituent la première ligne de réponse aux tumeurs car elles sont spécialisées dans la détection et l’élimination de toute cellule présentant des caractéristiques anormales. Il a été déterminé que la présence de différents types et états de cellules Natural Killer peut être associée au pronostic des patients. Par exemple, la présence de NK dans la zone de la tumeur est souvent associée à un meilleur pronostic. En revanche, la détection de cellules NK âgées ou inactives dans le sang peut être associée à un pronostic plus défavorable.
Le deuxième objectif de ce projet est d’étudier les populations de cellules NK dans le sang de patients issus de divers essais cliniques (tels que CITRIC) et de cohortes de patients, avant et après le traitement par des thérapies anti-EGFR.
- Nouvelles stratégies pour combattre les résistances aux traitements anti-EGFR.
Pour résoudre le problème de la résistance aux traitements par cetuximab, ce projet étudiera de manière préclinique (en laboratoire) trois stratégies qui sont actuellement en cours de développement. L’une d’elles consiste à utiliser d’autres traitements contre EGFR (comme le Pan004) qui attaquent EGFR différemment du cetuximab. Une autre stratégie consiste à utiliser 6 anticorps différents en même temps pour attaquer EGFR, de sorte que même si la tumeur modifie légèrement son EGFR, il y a toujours un anticorps qui peut l’attaquer. Enfin, une autre stratégie consiste à interrompre le traitement anti-EGFR pendant un certain temps, ce qui permet à d’autres cellules de se développer en plus de celles qui sont résistantes et, avec un peu de chance, de déplacer ces dernières ; après un certain temps, on reprend le traitement anti-EGFR, qui, à cette deuxième occasion, devrait être plus efficace.
Dans l’ensemble, il s’agit d’un projet qui aborde les tumeurs métastatiques du côlon sous plusieurs angles différents afin de pouvoir enfin les traiter efficacement.
Mise à jour des résultats:
La pandémie de COVID-19 a été une complication majeure pour le développement des projets de nombreux groupes. D’une part, de nombreux centres de recherche ont dû fermer partiellement ou limiter leurs activités. D’autre part, le nombre de patients diagnostiqués a chuté, parce que les gens prennent plus de temps pour décider d’aller à l’hôpital ou à cause de la saturation des soins primaires eux-mêmes.
Toutefois, et malgré les difficultés, le groupe du Dr Montagut a franchi des étapes importantes dans les objectifs du projet.
En premier lieu, l’essai clinique CITRIC a débuté. Lors de cet essai, qui recrute déjà des patients, 10 centres de toute l’Espagne sont impliqués. Cette étude se concentre sur les patients qui ont reçu un traitement anti-EGFR, sont devenus résistants, puis ont reçu un autre traitement qui n’a pas fonctionné pour eux non plus. Une analyse de l’ADN tumoral circulant (ct-DNA) de ces patients sera effectuée et, en fonction des populations, des mutations et des caractéristiques des restes d’ADN des cellules tumorales, une décision sera prise quant à l’opportunité d’un nouveau traitement anti-EGFR ou de la recherche d’autres alternatives. Cette étude est particulièrement importante : D’une part, il pourrait être essentiel de valider l’analyse du ct-DNA pour la prise de décision clinique dans le traitement du cancer du côlon métastatique. D’autre part, elle peut fournir d’excellents résultats pour valider la stratégie de retraitement par anti-EGFR chez les patients qui ont reçu d’autres thérapies après un premier traitement anti-EGFR.
La préparation et l’analyse des échantillons ont également commencé pour le test PLATFORM-B, qui étudie la pertinence de l’analyse du ct-DNA lors du suivi régulier des patients pendant le traitement avec EGFR et pour la prise de décision thérapeutique.