Centre où il est développé: Institute of Cancer Research, Londres (Royaume-Uni)
Contexte:
Le mésothéliome est un type de tumeur thoracique qui se produit dans les cellules qui tapissent plusieurs des organes de notre cavité thoracique, le mésothélium. Nous savons aujourd’hui que l’une des principales causes est l’exposition à l’amiante (également appelée asbeste). Bien que l’amiante semble aujourd’hui appartenir au passé, un grand nombre de personnes d’âge moyen et de personnes âgées ont été exposées de manière prolongée à ces minéraux au cours de leur vie. En outre, l’industrie de l’amiante est très présente dans les pays en développement, ce qui signifie que des groupes importants de la population peuvent être exposés à ces matériaux dangereux. Le mésothéliome est donc un problème de santé publique d’une importance croissante.
Le Dr Klampatsa travaille depuis des années sur de nouveaux traitements s’appuyant sur l’immunothérapie pour combattre ce type de tumeurs, par des approches ambitieuses et très novatrices.
Le projet:
Le groupe du Dr Klampatsa travaille sur deux lignes principales :
Les cellules CAR-T pour combattre les tumeurs du thorax :
Les lymphocytes CAR-T consistent en des lymphocytes T (un type de cellule du système immunitaire qui détruit très efficacement les cellules malignes) dans lesquels sont introduits par ingénierie génétique un récepteur au titre de radar. Ce récepteur se dirige vers une molécule dont nous savons qu’elle apparaît uniquement sur les cellules tumorales. De cette manière, les lymphocytes T détectent et détruisent la tumeur. Plusieurs générations de ces lymphocytes CAR-T ont été développées au fil des ans et ont donné d’excellents résultats dans le traitement des tumeurs du sang.
Toutefois, dans les tumeurs solides, comme le mésothéliome, il semble que l’environnement tumoral (le microenvironnement tumoral) soit capable d’inactiver progressivement les lymphocytes CAR-T et de limiter leur efficacité.
Les CAR-T de quatrième génération (ou TRUCK), outre le récepteur/radar permettant de détecter la tumeur, émettent souvent des signaux d’alarme qui attirent le renfort d’autres cellules, ou des substances qui modifient le microenvironnement tumoral et empêchent le blocage de l’activité des CAR. En bref, en plus de leur propre activité antitumorale, ils contribuent au développement d’une réponse immunitaire efficace contre la tumeur. Ce type de CART-T, les TRUCK, sont les lymphocytes sur lesquels travaille l’équipe du Dr Klampatsa. Son objectif est de développer des TRUCK qui ciblent les cellules du mésothéliome tout en modifiant le microenvironnement, ce qui permet d’améliorer le rejet des cellules tumorales. Une fois développés et validés, ils seront mis en œuvre dans des essais cliniques.
Immunothérapie sur les points de contrôle immunitaires:
La deuxième ligne de travail se concentre sur un autre type d’immunothérapie qui cible des interrupteurs moléculaires des lymphocytes T appelés points de contrôle immunitaires. Bien que les lymphocytes T soient très efficaces contre les cellules tumorales, ces dernières peuvent parfois déclencher ces interrupteurs et inactiver les lymphocytes T. Heureusement, il existe des immunothérapies s’appuyant sur les anticorps qui peuvent rendre leur activité aux lymphocytes T.
Toutefois, ce type d’immunothérapie ne fonctionne pas pour tous les patients. On estime que seuls 40 à 50 % des patients traités de cette manière répondent au traitement. Il est donc essentiel de trouver des moyens d’identifier et de sélectionner les patients qui répondront au traitement, et d’administrer l’immunothérapie uniquement à ces patients.
Afin d’identifier les biomarqueurs ou les éléments potentiels permettant d’identifier ces patients, l’équipe du Dr Klampatsa étudiera en profondeur les échantillons d’un grand nombre de patients de mésothéliome de divers hôpitaux. Ces échantillons seront obtenus au moment du diagnostic et après que les patients auront été traités par une immunothérapie contre les points de contrôle immunitaires. Il sera ainsi possible d’observer les modifications des tissus, du système immunitaire et du microenvironnement tumoral, chez les patients qui répondent bien au traitement et ceux qui n’y répondent pas. Ces données seront essentielles pour comprendre ce qui se passe dans chaque groupe de patients et pour mettre au point des méthodes de diagnostic permettant de prédire quels patients répondront bien aux traitements contre les points de contrôle immunitaires.