Projet Cancer cérébral pédiatrique

 

Contexte :

Les tumeurs cérébrales de l’enfant restent un défi médical majeur. Non seulement en raison de leur hétérogénéité, mais aussi parce que leur pronostic est souvent mauvais. Le développement de tumeurs est souvent un événement dévastateur car il n’existe actuellement pratiquement aucun traitement efficace pour certains types de tumeurs. Bien qu’au niveau mondial, environ 70 % des enfants diagnostiqués avec un cancer du cerveau survivent plus de 5 ans (selon l’étude CONCORD3),  ce pourcentage est seulement de 20 % pour certains types de tumeurs (selon la American Cancer Society). Pour certaines de ces tumeurs, il n’existe pratiquement aucun traitement efficace et le taux de survie moyen des enfants après le diagnostic est parfois inférieur à un an.  En outre, les traitements doivent parfois être très agressifs, et peuvent laisser des séquelles très graves chez les patients. 

Il est donc essentiel de disposer de méthodes permettant d’améliorer le diagnostic et d’identifier les caractéristiques de la tumeur de chaque patient afin de pouvoir appliquer des thérapies plus spécialisées et personnalisées. Les tumeurs cérébrales de l’enfant sont très différentes de celles qui se développent chez l’adulte, et présentent un certain nombre de caractéristiques biologiques qui font qu’elles ne peuvent pas être traitées de la même manière. Si nous pouvons identifier les caractéristiques ou les faiblesses des tumeurs de chaque enfant qui permettent de choisir une thérapie plus appropriée, nous augmenterons considérablement les chances de succès et éviterons les effets secondaires de thérapies qui pourraient même ne pas fonctionner. 

 

Description du projet : 

Le professeur Chris Jones, de l’Institut de recherche sur le cancer de Londres (Royaume-Uni), travaille à la recherche de toutes sortes d’altérations moléculaires (modifications génétiques et autres qui se produisent dans les cellules) dans les tumeurs cérébrales afin de mieux différencier chaque type de tumeur, en particulier certaines de ses variantes les plus agressives, telles que le gliome pédiatrique de haut grade ou le gliome intrinsèque diffus de Pontine (ou DIPG, le type de tumeur sur lequel se concentre le  projet CRIS sur les tumeurs cérébrales en France) . Cela permet de mieux comprendre la cascade d’événements qui se produisent dans une cellule pour qu’elle échappe à tout contrôle dans le développement d’une pathologie. Cela peut améliorer le pronostic du patient et aider les médecins à choisir une thérapie plus appropriée. 

Un aspect important de ce travail de caractérisation est d’améliorer la précision des méthodes de classification des tumeurs cérébrales de l’enfant. En regroupant les patients qui présentent des tumeurs d’apparence similaire et des mutations ou altérations génétiques similaires, chaque groupe peut être traité différemment. Plus ces groupes sont définis finement, plus les traitements seront appropriés et spécifiques. Ce groupe est leader en Europe dans ce type d’études, et dans presque toutes ses études, il inclut un grand nombre de pays.

 

Les axes de recherche actuels du groupe sont les suivants :

1. Étude des altérations épigénétiques dans les tumeurs cérébrales de l’enfant : Une grande partie des progrès réalisés dans le diagnostic et le traitement de ces tumeurs sont liés à l’analyse génétique, c’est-à-dire aux mutations de l’ADN des cellules tumorales. Cependant, il arrive que des changements ne soient pas génétiques, mais plutôt liés à la façon dont la cellule lit les informations contenues dans l’ADN. L’étude de ces changements et leur combinaison avec les informations génétiques nous permettra de mieux comprendre ces tumeurs, d’affiner les diagnostics et même de concevoir de nouvelles thérapies.
2. Étude de l’évolution des tumeurs cérébrales de l’enfant : L’équipe mène une étude dans laquelle des échantillons de tumeurs d’enfants seront analysés à différents stades de leur maladie afin de comprendre comment les tumeurs évoluent au fil du temps. Cela permettra de comprendre comment les tumeurs deviennent résistantes au traitement et d’anticiper les rechutes chez les futurs patients.
3. Établir de bons modèles de laboratoire : Pour étudier les tumeurs, les comprendre et mettre au point des thérapies, il est essentiel de disposer de modèles de laboratoire qui reproduisent aussi fidèlement que possible le comportement des tumeurs dans la vie réelle. À cette fin, l’équipe du Dr Jones développe une énorme collection de cultures cellulaires 3D dérivées des tumeurs d’un grand nombre de patients. 
4. Analyse des longs survivants : Bien que les enfants atteints de gliomes de haut grade, ou DIPG, aient souvent une survie très courte, certains enfants survivent très longtemps. L’équipe du Dr Jones analyse les caractéristiques de ces patients pour comprendre pourquoi ils survivent et pas les autres. L’idée est d’utiliser ces connaissances pour mettre au point de nouvelles stratégies thérapeutiques mieux ciblées afin d’aider les enfants dont le pronostic est moins favorable à survivre. 

Dernières avancées du projet : 

Au cours des dernières années, ils ont analysé une quantité gigantesque d’échantillons de tumeurs cérébrales agressives de l’enfant (gliome de haut grade et gliome intrinsèque diffus de Pontine, DIPG). Ils ont ainsi pu créer un immense catalogue d’altérations génétiques permettant de distinguer une tumeur d’une autre et d’expliquer le comportement de chacune d’elles. Ce catalogue, qui est public et peut être consulté sur le PedcBioPortal (https://pedcbioportal.org/) constitue la base de nombre de leurs projets actuels. 

Déterminer les altérations contenues dans les cellules des tumeurs de chaque patient peut sauver des vies : Dans une étude publiée en 2020, ils ont observé que les patients âgés de moins de 4 ans atteints de gliome intrinsèque diffus de Pontine (DIPG) présentent souvent des mutations dans une protéine appelée ALK2. Grâce à cette découverte, les enfants présentant ces mutations peuvent recevoir des médicaments anti-ALK2 qui ont permis de réduire la taille des tumeurs de certains patients. Ces conclusions, publiées dans la prestigieuse revue Nature Communications, ajoutent une nouvelle arme à l’arsenal actuellement limité contre ce type de tumeur agressive.

 

Jusqu’à présent, la plupart des diagnostics de ce type de tumeur étaient basés sur l’examen au microscope de biopsies des tumeurs de ces enfants. Cependant, comme le montre l’équipe de Chris Jones dans une autre étude publiée dans Cancer Discovery, fonder le diagnostic sur ce seul élément peut conduire à un diagnostic inexact de ces tumeurs, et à la conclusion erronée qu’il s’agit d’un certain type de tumeur cérébrale. Dans ce travail, ils montrent que l’analyse moléculaire (caractéristiques génétiques et autres caractéristiques cellulaires) peut considérablement affiner le diagnostic, et même identifier les points faibles qui peuvent être traités avec des médicaments existants et approuvés. Comme le groupe du Dr Jones l’a constaté à plusieurs reprises, cela peut sauver la vie d’enfants qui n’ont aucune autre option thérapeutique.

Quant au développement de cultures tridimensionnelles à partir de tumeurs cérébrales de patients, ils ont déjà pu réunir une collection de plus de 50 cultures. En utilisant ces modèles de laboratoire, ils testent un grand nombre de médicaments déjà approuvés pour d’autres pathologies, afin d’identifier de nouveaux traitements potentiels pour ces tumeurs. Les résultats sont très positifs et ils ont déjà identifié plusieurs composés qui pourraient devenir de futurs traitements pour ces tumeurs.

Ils concentrent actuellement leurs efforts sur une meilleure compréhension de la relation entre le système immunitaire et le développement de la tumeur chez les enfants atteints de cancer du cerveau, afin d’évaluer si l’immunothérapie peut être utile pour certains de ces enfants.