Projet de l’unité CRIS sur les tumeurs hématologiques

 

Contexte: 

Les tumeurs hématologiques, ou des cellules sanguines, sont aujourd’hui des cancers largement incurables. Selon les données de la Société espagnole d’hématologie et d’hémothérapie, on estime qu’environ 30 000 cas sont détectés chaque année en Espagne. Parmi eux, les plus fréquents sont les lymphomes (10 000 cas par an selon les données du Réseau espagnol des registres du cancer (REDECAN)), les leucémies (6 000 cas par an) et les myélomes (3 000 cas par an). 

Ces tumeurs peuvent être largement contrôlées, mais dans de nombreux cas, des rechutes surviennent de manière assez imprévisible. Cela signifie que les taux de survie pour ces pathologies sont encore de l’ordre de 50 %. C’est pourquoi la recherche dans ce domaine est absolument fondamentale. 

 

Description du projet: 

L’unité CRIS sur les tumeurs hématologiques est un service multidisciplinaire qui combine la recherche clinique (avec les patients) et la recherche en laboratoire au sein du service de soins des tumeurs hématologiques de l’hôpital H12O. Le service propose des traitements aux patients hospitalisés, aux patients par des services extérieurs, et aux patients en consultation externe, ainsi que des essais cliniques. Le fonctionnement de cette unité permet aux résultats de la recherche d’atteindre rapidement les patients par le biais d’essais cliniques visant à traiter ces tumeurs, qui sont aujourd’hui largement incurables.

 

Quelques avancées pertinentes depuis sa création:

L’Unité HUNET-CRIS a été accréditée par la Communauté de Madrid pour les essais de phase I. Elle mène actuellement 132 essais cliniques sur diverses maladies et cancers hématologiques, principalement des lymphomes, des leucémies et des myélomes multiples. Depuis 2013, date de son ouverture, plus de 660 patients ont été traités dans cette unité, dans le cadre de plus de 250 essais cliniques. Les traitements novateurs utilisés se sont révélés sûrs car le pourcentage de toxicité est très faible et aucun décès n’est survenu à la suite de ces traitements. 

 

Ils ont montré que c’est le cas dans des modèles cellulaires, et qu’en association avec l’un des traitements habituels, le bortezomib, le ciblage des mitochondries peut être très efficace pour ralentir la progression du myélome. Cette découverte a été publiée dans la revue internationale Cancers. 

Cette avancée pourrait prendre une autre tournure : Si le nombre et la taille des mitochondries sont en corrélation avec la capacité des cellules anormales à évoluer vers des stades plus avancés du myélome, nous pourrions mesurer la taille et le nombre de mitochondries pour prédire si l’état des patients va s’aggraver.  Il existe une méthode rapide et bon marché déjà en place dans les hôpitaux pour ce faire.  Grâce à ce projet, nous pourrions donc disposer d’un nouveau test prédictif efficace pour savoir si l’état des patients va s’aggraver. 

 

Nouvelles cibles dans le traitement du myélome multiple :

Le Dr Miguel Gallardo, qui fait partie de l’équipe de l’Unité, a découvert qu’une protéine appelée HNRNPK pourrait jouer un rôle important dans le développement de tumeurs du sang telles que le myélome. Il s’agit d’une protéine qui, dans des conditions normales, aide la cellule à surmonter les périodes de stress. Toutefois, s’il est hors de contrôle, il peut contribuer à la transformation de cellules saines en tumeurs. Cette protéine est donc d’un grand intérêt et l’équipe étudie en profondeur son fonctionnement et tente de déterminer comment la transposer au niveau clinique.

L’unité CRIS est un exemple fantastique de la manière dont un soutien solide à la recherche a un impact direct sur la qualité de vie des patients. Depuis le début de ses activités en 2013, l’Unité a développé au moins 15 traitements différents, basés sur les technologies les plus avant-gardistes. En voici quelques exemples :

Anticorps monoclonaux : 

Les anticorps monoclonaux constituent l’une des plus grandes percées biotechnologiques de l’histoire. Ils sont comme des thérapies télécommandées qui cherchent une cible spécifique (généralement dans la tumeur ou une cellule de son environnement), s’y collent et produisent toute une série d’effets. Ils peuvent provoquer la mort de la cellule tumorale, l’empêcher de se nourrir ou de se développer et finalement mourir (par exemple, ceux qui ciblent des molécules tumorales importantes, comme Slam7, cd38, bcl2 ou cd79), l’empêcher de manipuler son environnement et le système immunitaire (comme ceux qui ciblent PD-L1), etc. L’Unité a mis en œuvre plusieurs de ces traitements, dont certains améliorent la survie de plus de 30 % des patients et prolongent jusqu’à 50 % le délai avant la rechute. 

Anticorps bispécifiques : 

C’est une variante des anticorps monoclonaux. Il s’agit d’anticorps génétiquement modifiés qui se lient simultanément à la cellule tumorale et à une cellule du système immunitaire (lymphocytes T). Cela permet au lymphocyte T de détecter et de détruire facilement la cellule tumorale. Ils sont administrés par injections et, dans certains cas, peuvent avoir un effet aussi puissant que celui des cellules CAR-T. L’un d’eux, le blinatumomab, a été utilisé pour traiter différents types de leucémies et de lymphomes. 

 

Immunomodulateurs (ou IMIds) : 

Il s’agit de médicaments qui sont généralement pris sous forme de comprimés et qui ont un double effet : d’une part, ils tuent les cellules du myélome à mesure qu’elles apparaissent et, d’autre part, ils favorisent une réponse immunitaire contre la tumeur. Ils sont faciles à produire et à administrer. L’Unité a travaillé avec succès, par exemple, avec un médicament appelé pomalidomide. Le fait qu’ils puissent être utilisés sous forme de pilules est un énorme avantage en termes de qualité de vie des patients.

Les thérapies cellulaires : 

Le Dr Joaquín Martínez s’est spécialisé dans les thérapies cellulaires tout au long de sa formation. Grâce à son initiative, l’unité a été pionnière en Espagne dans l’utilisation des cellules CAR-T pour le traitement des lymphomes, leucémies et myélomes. Il s’agit de lymphocytes T auxquels on ajoute un détecteur pour les aider à rechercher, identifier et éliminer les cellules tumorales. Selon le type de tumeur, ils peuvent être efficaces jusqu’à 80 %. Ils sont également pionniers dans l’utilisation des thérapies par cellules NK (Natural Killer, cellules spécialisées dans la détection et la destruction des cellules altérées ou endommagées) dans les maladies du sang. 

 

Les thérapies ciblées : 

Si, au lieu d’un traitement générique, les patients reçoivent un traitement qui cible spécifiquement les points faibles de leur tumeur, nous avons de bien meilleures chances de contrôler ou de guérir leur maladie. C’est la base des thérapies ciblées, des traitements hautement personnalisés qui, dans de nombreux cas, comme l’iblutimib, peuvent être administrés sous forme de comprimés, et contribuent à la guérison de certaines leucémies aiguës. 

 

Dernières avancées :

Les thérapies cellulaires :

L’un des principaux objectifs de l’Unité est d’améliorer les thérapies cellulaires actuelles. Elle se concentre notamment sur les cellules NK qui ont pris une importance croissante dans le traitement du cancer ces dernières années, comme alternative aux CAR-T. Ces thérapies ont révolutionné le traitement des maladies du sang. Cependant, dans certains cas, elles produisent des réactions hyperinflammatoires et/ou neurotoxiques qui peuvent être dangereuses pour le patient. En outre, les cellules CAR-T d’un certain donneur peuvent attaquer les tissus sains du patient qui reçoit la thérapie, de sorte que le traitement ne peut être effectué qu’avec des cellules de ce même patient qui, outre le fait qu’elles ne se trouvent pas toujours dans des conditions optimales, nécessitent un processus de production très coûteux et personnalisé.

 

En comparaison, les cellules NK sont beaucoup plus sûres et ne provoquent aucun de ces effets secondaires possibles. Cela en fait une alternative intéressante, mais elles présentent un certain nombre de problèmes : non manipulées, elles ne sont pas aussi efficaces que les lymphocytes CAR-T, les tumeurs peuvent également s’y adapter et, une fois introduits chez le patient, elles ont tendance à ne pas rester longtemps en circulation. Pour résoudre ces problèmes et transformer les cellules NK en thérapies solides, les laboratoires de l’unité CRIS, avec le Dr Antonio Valeri à la tête de ce projet, ont élaboré une stratégie de recherche ambitieuse.

 

Pour améliorer leur efficacité, ils travaillent à la mise au point de thérapies avec des cellules NK modifiées avec un récepteur supplémentaire, c’est-à-dire des cellules CAR-NK. Parmi les récepteurs/radars qui leur sont ajoutés, on trouverait le NKG2D (qui reconnaît les cellules altérées, infectées et tumorales) ou un récepteur qui identifie le BCMA (une molécule qui apparaît fréquemment sur les cellules du myélome). Ces modèles fonctionnent très bien in vitro contre les cellules de leucémie et de myélome. 

 

Cependant, l’introduction de ces récepteurs CAR dans les cellules NK est traditionnellement très compliquée, et il est difficile d’obtenir suffisamment de cellules modifiées avec ces récepteurs pour constituer une thérapie efficace. Pour surmonter cet obstacle, l’équipe de l’Unité a mis au point une méthode qui permet aux cellules NK d’éviter de rejeter ces récepteurs ajoutés et, par conséquent, facilite l’obtention d’un plus grand nombre de cellules CAR-NK.

 

Pour combattre la résistance des cellules tumorales, ils ont établi une nouvelle stratégie. À mesure que le myélome progresse et que le système immunitaire tente de le combattre, une molécule (HLAE) commence à apparaître sur les cellules tumorales et désactive l’activité des cellules NK. Cela permet aux cellules tumorales de se développer sans se soucier des cellules NK. Toutefois, le laboratoire a découvert que si leur récepteur naturel NKG2A est bloqué par des anticorps neutralisants, les cellules NK CAR retrouvent leur activité. Cette découverte pourrait être d’une importance capitale pour améliorer l’efficacité des thérapies par cellules NK et empêcher les cellules tumorales de s’adapter.

 

Pour augmenter la durée de vie des cellules NK chez le patient, l’équipe de l’unité CRIS a mis au point une méthode de culture exclusive qui améliore considérablement les cellules NK : elles durent beaucoup plus longtemps et, contrairement aux cellules NK normales, elles sont beaucoup plus efficaces la deuxième fois qu’elles sont confrontées à la même menace. C’est cette dernière caractéristique qui donne son nom à ce type de cellules NK, les cellules NK à mémoire induite, et qui pourrait jouer un rôle clé dans la lutte contre les rechutes.

 

Enfin, un autre problème lié à toute thérapie par cellules CAR T est le coût et l’effort qu’elle implique. Elles doivent être produites à partir des propres cellules de chaque patient (pour éviter tout rejet), ce qui rend l’ensemble de la procédure très coûteuse. En outre, il n’est parfois pas possible d’obtenir suffisamment de bonnes cellules NK chez tous les patients. Idéalement, nous aimerions disposer d’un répertoire de thérapies cellulaires adaptées à chaque patient, qui ne provoquent pas de rejet tout en restant efficaces. Actuellement, l’équipe développe une thérapie avec une lignée de cellules NK, dans laquelle il est possible d’introduire des CAR tels que NKG2D et BCMA (mentionnées ci-dessus), à faible coût et universelles pour tous les patients. Ce n’est pas un défi simple, mais cette unité a réussi à surmonter des obstacles plus insurmontables. 

 

Des plateformes animales pour étudier le myélome multiple :

Dans tous les cas, une fois qu’une thérapie est mise au point, avant d’atteindre les patients, elle doit être testée sur des modèles animaux. Il est important de disposer de modèles qui reproduisent le plus fidèlement possible la maladie humaine, afin que les traitements testés donnent des résultats extrapolables à la réalité. Jusqu’à récemment, cependant, il n’existait pas de bons modèles de myélome multiple permettant d’étudier correctement cette maladie. Pour y remédier, l’Unité a développé un modèle de souris prédictif révolutionnaire. Ce modèle de myélome multiple humain se développe dans l’environnement immunologique d’un système immunitaire dérivé des patients eux-mêmes. Comme il s’agit de la maladie humaine et non de son équivalent animal, ce modèle est idéal pour évaluer les traitements qui parviendront un jour aux patients.  

Le rôle des mitochondries dans le myélome multiple :

L’unité CRIS ne travaille pas seulement sur les thérapies cellulaires. Ces dernières années, ils se sont intéressés aux centrales énergétiques cellulaires, les mitochondries.  Ils ont observé qu’à mesure que les myélomes évoluent et progressent, le nombre, la taille et l’activité des mitochondries augmentent. Cela fait des mitochondries une cible thérapeutique  potentielle car il existe des médicaments, comme la tigécycline, qui peuvent être dirigés contre elles, pour l’instant.