Unité CRIS d’oncologie pédiatrique pour les thérapies avancées

 

Contexte : 

Le cancer est la principale cause de mortalité infantile dans notre pays en raison de la maladie.  Chaque année, 1 400 enfants se voient diagnostiquer un cancer en Espagne, et 20 % d’entre eux en meurent. Ce chiffre a stagné au cours des dernières décennies. Malgré le caractère dramatique de la situation, les traitements du cancer de l’enfant stagnent depuis 30 ans, car le cancer de l’enfant est très différent du cancer de l’adulte. La raison en est que nous ne connaissons pas les mécanismes qui provoquent la formation de tumeurs chez les enfants, ni les raisons pour lesquelles leur système immunitaire n’est pas capable de les combattre.

 

Il est donc essentiel de développer la recherche clinique afin de comprendre comment le cancer apparaît, d’essayer de le prévenir et de le combattre avec des thérapies plus efficaces et ayant moins d’effets secondaires. Cela nécessite des recherches et le développement d’essais cliniques. Ces essais constituent le cadre scientifique idéal, où la sécurité des patients et des professionnels de la santé est préservée, et où les preuves de concept obtenues en laboratoire sont explorées. Dans notre pays, il est encore nécessaire de promouvoir et de développer les essais cliniques chez les enfants afin de faire progresser les thérapies contre les cancers de l’enfant.

 

Description du projet : 

Coordonnée par Antonio Pérez Martínez, cette unité CRIS de thérapies avancées fait un pas en avant dans le traitement des cancers de l’enfant et crée une équipe de travail multidisciplinaire et intégrée qui combine la recherche de pointe, les essais cliniques et les thérapies les plus avancées. Médecins, chercheurs, infirmiers, généticiens, immunologistes, bioinformaticiens, gestionnaires de la qualité et des données, etc., se réunissent pour traiter les cas les plus difficiles de cancer chez l’enfant de manière de plus en plus personnalisée.

Son objectif est à la fois d’améliorer les thérapies actuelles pour les cancers de l’enfant et d’en développer de nouvelles et de faire en sorte qu’elles soient disponibles pour le patient (traduction) le plus rapidement possible. Cette unité CRIS permettra la recherche sur place, le développement de thérapies innovantes par le biais d’essais cliniques, et une pratique clinique de plus en plus personnalisée et unique pour chaque patient.

 

Structure de l’unité de thérapies avancées du CRIS : 

L’unité des thérapies avancées est une structure de travail interdisciplinaire, composée de professionnels de différents domaines. La Fondation CRIS a financé la construction de son emplacement physique au 8e étage de l’hôpital maternel et infantile de l’hôpital universitaire de la Paz, à Madrid. Cet espace, dont la construction a coûté 1.000.000 €, se compose de :

• 10 chambres.
• 4 chambres d’isolement ultramodernes pour les greffes de progéniteurs hématopoïétiques. 
• Zone pour les essais cliniques.
• Zone de préparation du traitement. 
• Laboratoire spécialisé.
• Espace de travail pour les chercheurs, les cliniciens et les moniteurs d’essais cliniques.

 

Le succès de l’Unité des thérapies innovantes réside dans le travail coordonné de professionnels de multiples disciplines qui collaborent pour accélérer autant que possible la transformation des nouvelles connaissances scientifiques en traitements innovants pour les enfants n’ayant aucune autre option thérapeutique. La Fondation CRIS finance ces personnes, la structure même de l’unité des thérapies avancées, par une contribution de 1 000 000 € sur trois ans.

Professionnels financés par CRIS :

• Onco-hématologue pédiatrique.
• Généticien.
• Bioinformaticien.
• Technicien de laboratoire en génétique moléculaire.
• Technicien de laboratoire en thérapie cellulaire.
• Gestionnaire de projets et d’essais cliniques.
• Expert dans les aspects réglementaires des médicaments de thérapie avancée.
• Rédacteur médical.
• Chercheurs pré- et post-doctoraux

 

Les thérapies cellulaires de dernière génération sont l’un des pans des traitements développés à l’unité des thérapies avancées du CRIS. Ceux-ci fournissent aux patients des troupes du système immunitaire renforcées et spécialisées dans la destruction des tumeurs. 

Ces thérapies nécessitent toutefois une manipulation cellulaire très précise et délicate, qui doit être effectuée selon des normes de qualité très élevées dans des environnements combinant manipulation manuelle et automatisation sophistiquée. 

 

Quelques résultats récents de l’unité :

L’unité a été lancée en octobre 2018, et fonctionne à plein régime depuis le début. Depuis son ouverture, plus de 578 enfants présentant un large éventail de pathologies ont été traités : différents types de maladies du sang et de tumeurs, telles que la leucémie aiguë lymphoblastique, la leucémie aiguë myéloblastique, la leucémie de phénotype mixte, l’aplasie, les immunodéficiences primaires ou le lymphome de Hodgkin. Un grand nombre de tumeurs solides ont également été traitées, notamment le sarcome d’Ewing, l’ostéosarcome, le médulloblastome, le neuroblastome, les gliomes… Les thérapies cellulaires et l’immunothérapie sont appliquées de manière routinière dans cette unité CRIS, notamment les cellules CAR-T, diverses thérapies dirigées contre les mutations caractéristiques des tumeurs individuelles chez certains patients, et l’immunothérapie. 

 

Au cours des dernières années, le groupe dirigé par Antonio Pérez Martínez a reçu plusieurs prix et reconnaissances, dont notamment :

• Groupe d’excellence : Le service d’hémato-oncologie pédiatrique de l’hôpital La Paz a obtenu le prix Best In Class (BIC) 2020 pour la meilleure unité de référence en matière de thérapies cellulaires avancées.
• Le projet COVID-19 a été reconnu comme le meilleur projet national des prix d’excellence 2019 par IdiPAZ.
• Le projet COVID-19 (formation d’une lympothèque pour la thérapie COVID-19) a été sélectionné pour participer à l’édition 2020 de Healthstart madri+d.
• Le projet COVID-19 a été sélectionné comme l’un des 20 finalistes parmi plus de 700 projets du Hackathon virtuel « VenceAlVirus » 2020.
• Prix de la meilleure publication scientifique décerné par les sociétés scientifiques GETH et SEHOP. 2017

 

En ce qui concerne les projets et les essais en cours dans l’unité : 

 

Projet Gabi :  

Notre organisme dispose d’une armée efficace spécialisée dans le rejet des tumeurs. Il existe plusieurs types de cellules qui collaborent à nos défenses contre le cancer mais, en résumé, nous pourrions en évoquer deux Cellules Natural Killer et les lymphocytes T, cellules d’élite du système immunitaire.

• Les cellules Natural Killer les patrouillent dans l’organisme et éliminent toutes les cellules en mauvais état ou suspectées d’être des tumeurs. La plupart des cellules NK (Natural Killer) possèdent à leur surface un récepteur (NKG2D) qui identifie une molécule qui apparaît à la surface des cellules lorsqu’elles sont en mauvais état, notamment lorsqu’elles deviennent des cellules tumorales.  Lorsque ce récepteur identifie une cellule en mauvais état, le NK l’élimine.
• Les lymphocytes T, les cellules d’élite du système immunitaire. Il en existe des millions, chacune étant spécialisée dans un type de menace ou d’ennemi. Ils sont très efficaces mais très sélectifs, contrairement aux NK qui s’attaquent à un plus grand nombre de menaces, mais de manière moins efficace que les lymphocytes T.

 

Le projet Gabi tentera d’unifier le meilleur des cellules NK et des lymphocytes T en utilisant la technologie CAR :

Les cellules T à mémoire seront prélevées sur un donneur et un récepteur spécial (CAR) sera construit pour ajouter aux lymphocytes T à mémoire le détecteur NKG2D typique des cellules NK. De cette façon, nous aurons des cellules T à mémoire qui :

1. En tant que bons lymphocytes T à mémoire, ils auront une longue durée de vie et seront très efficaces et destructeurs de tumeurs.
2. En outre, elles auront la capacité de reconnaître un large spectre de cellules tumorales, comme le font les cellules NK. 

 

Il s’agit essentiellement d’une fusion de cellules NK et T avec le meilleur de chacune. L’introduction de ces cellules signifie qu’elles resteront longtemps dans l’organisme, qu’elles seront très efficaces contre les tumeurs et qu’elles reconnaîtront un large spectre de cellules tumorales.

 

Ce test nécessite une grande quantité de validation et d’approbation, en raison de la complexité du processus de génération des cellules GABI. Ce type de cellule a déjà été administré dans certains cas à titre compassionnel, mais l’utilisation dans le cadre d’essais cliniques nécessite un long processus qui touche aujourd’hui à sa fin :

La production de cellules CAR-NKG2D doit avoir lieu dans une salle très propre, isolée et sûre, appelée salle blanche.  Cette salle blanche est déjà construite et activée mais elle nécessite une série de validations et d’autorisations pour devenir opérationnelle. Ces procédures administratives ont subi plusieurs retards en raison de la pandémie de COVID-19 mais, malgré tout, il est prévu de pouvoir commencer à inclure des patients dans cet essai innovant à l’automne 2021.

 

Projet en procédure accélérée (Fast-Track) :  

Le cancer de l’enfant est un groupe de maladies qui surviennent à la suite d’une série d’altérations génétiques (appelées mutations) qui entraînent la transformation d’une cellule saine en cellule tumorale. Il est essentiel d’identifier les altérations exactes présentes dans les cellules tumorales de chaque patient afin de parvenir à un diagnostic spécifique et de trouver le traitement le plus efficace. Il existe des techniques conventionnelles pour identifier certaines des altérations génétiques les plus courantes. Cependant, il arrive que des enfants présentent plusieurs de ces altérations ou d’autres altérations moins connues qui ne sont pas détectées par ces tests. Le séquençage de masse est un système d’analyse du matériel génétique qui permet de détecter un très grand nombre de mutations en un seul test.

Le projet Fast-Track consiste à appliquer ces techniques de se séquençage de masse aux patients atteints de cancer chez l’enfant. Cela permettra d’obtenir une caractérisation complète du profil d’altération de chaque patient. Cela permet :

• Affiner le diagnostic du patient et déterminer avec plus de précision le type de tumeur chez chaque enfant.
• Mieux identifier les cellules tumorales, concevoir des outils pour mieux suivre l’évolution de chaque patient, et réagir plus rapidement en cas de rechute ou de progression de la maladie.
• Concevoir rapidement de nouvelles stratégies de traitement et rechercher des médicaments qui ciblent spécifiquement les altérations de la tumeur du patient. Cela sera particulièrement important pour les enfants qui ne répondent pas aux traitements conventionnels ou qui font des rechutes.

La procédure est conçue de manière à ce que, si nécessaire, les données génétiques et les éventuels traitements alternatifs puissent être obtenus en moins de deux semaines. Cette rapidité d’analyse peut être déterminante, notamment en cas de rechute.

 

Au cours de l’année dernière, les tumeurs de 36 patients ont été séquencées, dont 9 étaient en rechute ou réfractaires (résistants) au traitement. Parmi ces derniers, trois présentaient des mutations qui pouvaient être ciblées par des médicaments existants. Ils ont ainsi pu bénéficier d’un traitement personnalisé ciblant spécifiquement les points faibles de leur maladie.

De nombreux exemples illustrent l’importance de cette étude personnalisée des altérations génétiques dans les tumeurs des enfants atteints de cancer. Par exemple, l’unité CRIS a pu traiter avec succès le fibrosarcome d’une fillette nouveau-née après avoir analysé le génome de la tumeur et identifié une mutation génétique qui provoque d’autres maladies chez les adultes (une mutation du gène TRK). Heureusement, il existe un médicament contre cette mutation, le larotrectinib, qui a permis de guérir la fillette et de le faire avec une excellente qualité de vie.

Une autre fois, une fille atteinte d’une leucémie myéloïde aiguë, rare chez l’enfant, n’a répondu à aucun traitement. Une caractérisation génétique avancée leur a permis d’identifier que la tumeur de ce patient présentait une mutation dans un gène appelé FLT3. Grâce à cette découverte, un traitement ciblé contre FLT3 a pu être recherché, la maladie a été stoppée et finalement, après une greffe de moelle osseuse, la fillette a guéri.

En bref, cette stratégie d’analyse au cas par cas peut sauver un grand nombre de vies.

 

Projet Hercanin :  

Fin 2018, une unité de prédisposition au cancer chez l’enfant a été créée, un groupe multidisciplinaire dont l’objectif est de pouvoir identifier les mutations qui augmentent le risque de développer une tumeur, tant chez les enfants que chez le reste des membres d’une famille. 

L’analyse génétique des enfants patients a permis de découvrir des altérations susceptibles de provoquer des tumeurs chez d’autres membres de leur famille. Sur un total de 50 familles étudiées, on a constaté que 40 % d’entre elles présentaient une altération susceptible d’augmenter le risque de développer certains types de cancer.

D’autre part, des échantillons de plus de 270 enfants atteints de cancer ont été étudiés, dans lesquels les altérations possibles de plus de 60 gènes ont été analysées. Chez plusieurs de ces patients, on a détecté certaines mutations qui pourraient indiquer une certaine prédisposition à développer ces pathologies. Les résultats obtenus dans ces analyses sont également utilisés pour mener des études scientifiques approfondies sur la prédisposition au cancer chez les enfants, un domaine encore peu connu. 

Dans ce domaine, l’équipe a récemment publié une étude dans la prestigieuse revue Clinical and Translational Oncology qui analyse la prédisposition au cancer des stades fœtaux tardifs et des nouveau-nés.

Dans tous les cas, les résultats de ces études sont extrêmement importants car ils permettent d’anticiper l’apparition d’autres cas de cancers infantiles chez les parents de patients chez qui ces mutations ont été trouvées. Cela permet à l’unité de prédisposition au cancer chez l’enfant et au service d’oncologie médicale de l’hôpital universitaire de la Paz de fournir un conseil génétique et un suivi approprié à ces familles.

 

Projet sur le neuroblastome : 

Le neuroblastome est un type de tumeur qui touche principalement les enfants de moins de cinq ans et représente près de 9 % de tous les cas de cancer chez l’enfant en Espagne. Il provient de cellules nerveuses immatures, les neuroblastes, cellules qui donnent naissance aux neurones et aux fibres nerveuses. Normalement, ces cellules sont présentes dans le fœtus, lorsqu’elles sont nécessaires, et après la naissance, elles disparaissent ou se transforment en neurones. Toutefois, chez certains enfants, ces neuroblastes ne disparaissent pas, et comme ils ont une grande capacité de division, ils peuvent produire des tumeurs.  

De nombreux progrès ont été réalisés dans le traitement du neuroblastome mais, en cas de métastases, le taux de survie est encore inférieur à 30 %. Il est donc essentiel d’identifier les mécanismes des métastases afin de les combattre efficacement.

L’équipe du Dr Antonio Pérez a pu prouver que les cellules Natural Killer pouvaient être efficaces pour éliminer les cellules du neuroblastome. Comme expliqué précédemment dans le cadre du projet GABI, les cellules NK reconnaissent habituellement les cellules anormales grâce à un récepteur appelé NKG2D. Pour parvenir à une thérapie puissante, durable et efficace contre les cellules de neuroblastome, l’équipe du Dr Antonio Pérez a introduit le NKG2D dans les lymphocytes T, créant ainsi une cellule NK-Lymphocyte T (cellules GABI). 

Cependant, les cellules de neuroblastome sont diverses, et les tumeurs de plusieurs patients cachent parfois les cibles qui permettent à NKG2D de les identifier comme anormales. Lorsque cela se produit, ni les cellules NK ni les cellules GABI ne sont capables de les identifier et de les détruire. Le laboratoire travaille donc actuellement sur les moyens d’empêcher les cellules tumorales de cacher ces cibles.  

L’objectif de ce travail est donc de rendre les cellules tumorales du neuroblastome à nouveau visibles par NKG2D.  À ce moment-là, nous pourrons appliquer des thérapies cellulaires avec des lymphocytes T et NKG2D (cellules GABI) et détruire efficacement la tumeur. 

L’équipe travaille actuellement sur des modèles de laboratoire. Si les résultats sont positifs, ils espèrent pouvoir mettre en place un essai clinique avec cette thérapie d’ici un an environ.  

 

Projet sur le sarcome de l’enfant : 

La conception de ce projet est très similaire à celle de l’essai Gabi (voir ci-dessus). Les cellules CAR-NKG2D seront utilisées pour cibler les cellules tumorales dans les sarcomes de l’enfant. 

Un essai clinique est déjà autorisé par l’Agence espagnole du médicament (Agencia Española del Medicamento). Comme dans le cas du projet Gabi, cet essai nécessite la validation et l’autorisation de la salle blanche pour produire les cellules CAR-NKG2D. L’essai commencera donc lorsque l’utilisation de cette salle sera autorisée et validée.

En outre, des travaux sont également en cours sur un nouveau type de CAR appelé TRUCK qui a un grand avenir dans les tumeurs solides telles que les sarcomes. Ces lymphocytes T sont non seulement équipés d’un récepteur pour attaquer la tumeur mais aussi d’un système permettant de recruter d’autres cellules du système immunitaire contre la tumeur.

 

Projet sur le cancer du cerveau (médulloblastome) : 

Le médulloblastome est la tumeur cérébrale maligne la plus fréquente chez l’enfant. Malgré les techniques de traitement modernes, 30 à 40 % d’entre elles peuvent rechuter ou former des métastases, et les traitements efficaces sont rares. Parmi les traitements les plus prometteurs pour ce type de tumeur figurent les thérapies cellulaires basées sur les cellules du système immunitaire. 

Comme dans plusieurs des projets et études précédents, ce projet, divisé en deux parties, est basé sur les lymphocytes T et les cellules Natural Killer. 

 

• D’une part, grâce aux excellents résultats obtenus en laboratoire dans des modèles de médulloblastome utilisant des cellules Natural Killer, un essai clinique de phase I sera lancé dans lequel des cellules NK seront perfusées à des patients pédiatriques atteints de médulloblastome en rechute. Ces cellules ont déjà fait preuve d’une grande efficacité en laboratoire pour identifier et détruire les cellules tumorales du cerveau, de sorte que des résultats positifs sont attendus.
• D’autre part, ce projet continue à améliorer les cellules Natural Killer pour combattre le médulloblastome. À cette fin, la sécurité et l’efficacité d’une thérapie innovante basée sur la technologie des cellules CAR sont testées en laboratoire en vue de jeter les bases d’un futur essai clinique pour les patients atteints de médulloblastome. Plusieurs types de CAR sont actuellement testés :
• • CAR avec le récepteur NKG2D aux lymphocytes T, comme dans les projets Gabi Killer et du sarcome de l’enfant. Il permet d’identifier et de détruire la plupart des cellules anormales. 
  • CAR avec le récepteur CD16. Ce récepteur permet aux cellules tumorales d’être marquées par un anticorps et aux cellules marquées par CAR de se lancer sur elles.
  • CAR double NKG2D-CD16. Dans ce cas, un nouveau CAR double est ajouté aux lymphocytes et il identifie toute cellule anormale et attaquerait également les cellules que nous marquons avec des anticorps.

 

Des travaux intensifs sont actuellement en cours afin de préparer l’essai clinique de phase 1. Il sera lancé dès que les installations et le processus de fabrication des thérapies cellulaires seront autorisés à l’hôpital de La Paz, et que l’Agence espagnole des médicaments autorisera le début de l’essai.

 

Thérapies cellulaires dans le traitement de la COVID-19 :

À titre exceptionnel, et en raison de la gravité de la situation, l’unité CRIS a lancé un essai clinique qui adapte les thérapies cellulaires développées contre les cancers de l’enfant aux patients atteints de COVID-19 grave.